揭“ME”—你所不知道的神“ME”靶点

发布时间:2022-10-21

      在肿瘤靶向治疗发展迅速的今天,EGFR、KRAS、ALK等靶点的发现以及相关治疗药物的获批应用,显著改善了携带此类突变基因的非小细胞肺癌患者的生存状况。近年来,MET 14号外显子跳跃突变跃身成为NSCLC致癌驱动突变当中的“新秀”,受到广泛关注。随着药物研发速度的突飞猛进,有越来越多的证据表明,MET抑制剂在MET外显子14跳跃性突变患者中取得了良好的抗肿瘤效果,提示了MET外显子14跳跃性突变可能是突破NSCLC患者治疗的新靶点[1]

      今天我们通过对相关文献指南的梳理,带大家一同揭开这个神ME靶点—MET的面纱。

 

MET基因,Who is he?

      MET基因,即间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, MET),最初于1984年,在化学诱导的人骨肉瘤细胞系中作为与易位启动子区(TPR)基因的致癌融合的一部分被发现 [2-3]。MET基因位于人类7号染色体长臂(7q21-31)。而由MET基因编码的蛋白为c-MET,c-MET是一种具有自主磷酸化的跨膜受体,可以与肝细胞生长因子(HGF)结合,HGF是已发现的,c-MET蛋白的唯一配体,HGF属于血纤维蛋白溶酶原相关生长因子家族(PRGF-1),主要表达于间质细胞,也可表达于肿瘤细胞,通过自分泌机制发挥作用。

 

c-MET 通路的表达

C-MET通路的正常表达可以促进组织的分化和修复,而异常表达则促进肿瘤细胞的增殖和转移[4]。现有研究提示,c- MET 通路似乎是肺癌侵袭和进展过程中异常的信号通路之一,其结构由α链和β链通过二硫键连接组成,分为胞外域、跨膜螺旋结构域和胞内域,胞外域包含3个不同的功能区,其中覆盖整个α链和部分β链N端的SEMA结构域(semaphorin)是配体结合的关键区域。HGF恰恰就是与c-MET结构SEMA域结合,从而使c-MET发生二聚化激活,进而磷酸化下游蛋白的酪氨酸残基,激活众多下游信号通路(如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT 和 Wnt/β-catenin 等),从而产生促细胞增殖、生长、迁移,侵袭血管及血管生成等效应,其在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用 。异常表达情况下,肿瘤 c-Met信号通路能被癌细胞频繁激活,促使肿瘤形成、侵袭性生长和转移。据报道,c-Met信号通路在多种实体瘤(肺癌 、胃癌 、肝癌 、 乳腺癌 、皮肤癌 、大肠癌等)中均存在异常调节的现象。

图1 MET蛋白结构(A)和HGF/MET信号通路(B)[5]

 

 

c-MET在肺癌中的异常

在 NSCLC 中,c-MET蛋白的异常活化可通过多种机制发生,主要包含:c-MET蛋白的过表达、MET基因扩增、MET基因突变和MET基因融合等。这些途径涉及到肿瘤的增殖、迁移和侵袭,也是肿瘤细胞向远处转移的重要因素[4]

MET蛋白在 NSCLC 患者的组织中存在过表达,与正常组织相比,癌组织中的c-MET蛋白表达增加更常见,且高于MET扩增的发生率(约17%),另外c-MET蛋白过表达的程度往往与 NSCLC 患者的分期和恶性程度有关, 关系到患者的预后生存[3]

MET基因拷贝数增加包含多倍体与扩增两种形式,MET扩增可能作为肺癌的驱动基因,同样与预后差相关,在肺腺癌中 MET 基因扩增发生率在2%-4%,很少与 MET 基因突变共存,是抑制肺癌发生与发展的独立靶点[3],同时,MET扩增也是NSCLC靶向治疗耐药的重要原因。随着科研水平进步与新型技术的发展,进一步发现了MET融合在NSCLC中的报道,2022年ASCO大会中一篇来自中国团队的报道(Abstract #3064)首次评估了MET融合在我国患者中的发生情况。

 

MET 14 外显子跳跃突变

MET 基因中剪切位点的突变可以导致 MET 外显子 14 ( MET ex14) 突变,是肿瘤发生的主要驱动机制 [6]

MET外显子14跳变最初于1994年,从正常小鼠肾脏、肝脏和脑组织中分离的cDNA中发现;2005年,MET ex14作为体细胞突变首次在人类NSCLC组织中被报道出来;2006年,其在非小细胞肺癌中诱导致癌活性的分子机制,由Kong Beltran 等人确认出来[2]

在非NSCLC组中 MET ex 14的整个近膜氨基酸 ( ∆aa963-1009 ) 的缺失是由几种分子畸变引起的(如点突变、插入、删除或内嵌),这些分子机型破坏了RNA剪接的共识序列,从而产生突变[2]

MET 14号外显子跳变可导致MET基因转录后前体mRNA的剪接过程中14号外显子随其两端的内含子一同被剪接切,从而产生缺少MET 14号外显子的成熟mRNA,通过核糖体翻译产生缺少近膜结构域的47个氨基酸序列的c-MET蛋白,即和c-Cbl结合位点缺失的截短型 MET 受体,使得c-Cbl无法结合c-MET蛋白,导致c-MET蛋白的泛素化和蛋白降解受限,增加c-MET蛋白的稳定性,引起MET下游信号的持续激活,最终成为致癌因子,导致肿瘤发生[7] 。

另外,对于c-MET蛋白过表达、MET基因扩增和MET14跳跃突变之间是否存在必然联系,不同的研究有着不同的结果,虽然目前尚无大规模的研究证据支持,但是MET 14外显子跳跃突变可以与MET基因扩增和蛋白过表达并存。

图2 exon 14剪接共识序列以及导致MET外显子14跳变的分子畸变示意[2]

 

解ME之道 愈见希望

MET ex14 突变在肺癌中具有独立驱动的特点,使其成为肺癌领域治疗药物研究的全新视角。在诊断方面,肺癌分型由过去单一的病理组织分型,进一步进展到基于驱动基因的分子亚型[8] ,目前MET 14号外显子跳突可以通过NGS方法进行检测,2022 CSCO NSCLC指南将对于MET14外显子跳跃突变的常规检验纳入1级3类推荐,使得MET成为NSCLC个体化治疗方案高度相关的基因之一(EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET、BRAF等),这一改变能够极大程度的帮助患者识别和发现驱动靶点,助力靶向治疗策略的及早推动。

更为欣喜的是,目前针对MET 14号外显子跳变的特效靶向治疗药物,已经逐渐从临床研究阶段步出水面。鞍石生物科技旗下全资子公司—浦润奥生物科技MET抑制剂伯瑞替尼肠溶胶囊的上市申请,已于9月24日正式获得国家药品监督管理局受理,并获准纳入优先审评审批程序,拟用于:具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。截至2021年12月31日,接受伯瑞替尼(200mg BID)治疗的52例MET ex14晚期NSCLC患者,纳入全分析集。经判定临床研究达到预设主要终点,由IRC判定的确认的ORR高达75%,DoR达到16.7个月,PFS达到12个月。

伯瑞替尼在MET肺癌靶向治疗方面取得的重大突破,为更多的非小细胞肺癌患者带来积极的生存希望,相信在不久的将来,伯瑞替尼一定会在更多适应症中探索新的突破,领航MET靶点的相关治疗,帮助更多患者解除疾病痛苦,愈获新生希望!

 

参考文献目录

[1] Caiwen Huang, et al. Management of Non-small Cell Lung Cancer Patients with MET Exon 14 Skipping Mutations. Curr Treat Options Oncol. 2020 Apr 18;21(4):33

[2]  Fujino T, et al. Cancer with MET exon 14 Skipping Mutation Genetic Feature, Current Treatments, and Future Challenges[J]. Lung Cancer (Auckl). 2021 May 20;1235-50.

[3] Han S, et al. Progress on Mechanism of MET Gene Mutation and Targeted Drugs in Non-small Cell Lung Cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020 Jul 20;23(7):609-614

[4] ZHAO Bochen, LU Dan, Research progress of c-MET in lung cancer, Modern Oncology 2022, 30( 01) : 0174-0178

[5] Qiming Wang, et al. MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer. J Hematol Oncol. 2019 Jun 21;12(1):63

[6] SALGIA R, et al. The promise of selective met inhibitors in non-small cell lung cancer with met exon 14 skipping[J]. Cancer Treatment Reviews,2021, 87: 102022-102023

[7] Mark M, et al. Impaired c-Met Receptor Degradation Mediated by MET Exon 14 Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer, J Clin Oncol. 2016 Mar 10;34(8):879-81[8] 中国临床肿瘤学会(CSCO)中国成人非小细胞肺癌诊疗指南 2022

 

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