研发者说 | 创新驱动成就强大产品管线布局

作者:Avistone发布时间:2022-11-11

引言

刚刚过去的9月24日,鞍石生物科技的MET靶点抑制剂——伯瑞替尼肠溶胶囊正式获得国家药品监督管理局关于上市申请的受理,并获准纳入优先审评审批程序,拟用于:具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。这一喜讯的宣布再次验证了鞍石生物科技在研产品及团队强大的新药孵化能力,在此之前,公司的产品管线与团队能力,已经多次得到国际资本与临床专家的青睐和重视。

我国创新药行业历经原始摸索、创新起步和快速成长阶段,在2015年以后,受到国内药审制度和医保政策红利的影响,中国创新药正式迎来了全面发展的黄金期!机遇与挑战并存,创新药——作为拥有自主知识产权的药物,吸引了众多投资者和医疗决策者的目光。然而新药的上市要经历化合物的发现和筛选,历经从基础研究、临床前研究、到临床研究和上市后研究的漫长孵化过程,即是红海,也是蓝海。孵育期间,除庞大的资金加持外,更加需要具备专业的技术支持和卓越的专业人才。对于一个具有迭代创新能力的创新药公司而言,核心团队的研发能力起到举足重轻的作用。为此,鞍石生物科技特别组织邀请研发团队的核心成员们,开辟《研发者说》系列访谈专栏,就新药研发过程中的点点滴滴,发出创新药科研工作者们最真实的心声。
 

本期嘉宾

张培龙

鞍石生物首席技术官

北京理工大学有机化学Ph.D.Avistone的创始团队成员之一,负责公司创新药物的开发。他拥有超过17年的创新药物开发经验,领导了多个新药项目,多个临床新药候选药物的主要发明人,也是多项临床研究的领导者。他在小分子靶向药物设计领域取得了巨大成就,具有丰富管理经验的创新团队的领导者。

 

Q:

(一)鞍石生物科技致力于肿瘤产品的研发,拥有孵化first in class和 best in class的产品的研发实力,请问,鞍石生物科技研发管线的布局经过怎样的考量?

 

A:

鞍石生物作为一家聚焦于肿瘤治疗领域的创新生物公司,研发策略是针对未被满足的临床需求,研发“best in class”及”first in class”创新药物,首个创新药物c-Met抑制剂伯瑞替尼就是该策略下的重大成果。MET 通路发现于 1980 年代,MET 通路异常包括蛋白高表达、基因扩增、14外显子跳突、基因融合。MET通路激活发生在许多实体瘤中,包括肺癌、胃癌、肝癌、脑癌、结肠直肠癌、胰腺癌等,临床上有大量未被满足的需求。针对于c-Met/HGF靶点开发的克唑替尼于2011年上市,但其为的多靶点药物,并不是以c-Met为靶点上市。基于c-Met靶点作用机制、流行病学以及克唑替尼的临床开发经验,2012年公司正式加入高选择性c-Met抑制剂的研发之列。经过十年的不懈努力,公司在今年9月完成伯瑞替尼MET 14外显子跳突适应症的NDA申请,并被纳入优先审评。伯瑞替尼成功进入NDA阶段给了我们更大的信心,公司正在积极推进MET融合(脑胶质瘤)、MET原发扩增(肺癌)以及EGFR耐药后的MET扩增(肺癌)的临床试验,期待伯瑞替尼能够为我们带来更多惊艳的结果。未来我们将充分利用伯瑞替尼作为MET抑制剂所具有的药效强、安全性高的特点,围绕MET基因异常,展开多瘤种探索,完成更多创新性的试验,造福更多患者。
此外,公司在研品种PLB1004则是贯彻研发策略的另一大成果。EGFR抑制剂被誉为上帝赐给东方人的礼物,相较于高加索人,EGFR突变在亚洲肺癌患者中的占比更高,因此EGFR抑制剂可以在亚洲肺癌患者的治疗中发挥更积极的作用。针对EGFR敏感突变国内外已经上市多个药物,但EGFR Ex20ins领域尚存在大量未被满足的临床需求,因此开发具有自主知识产权、能够透过血脑屏障、高效的EGFR Ex20ins抑制剂意义重大。I期临床数据显示,PLB1004药效突出,有望成为该靶点中“best in class”的产品。

基于在c-Met、EGFR领域取得的成绩,公司未来将深入探索肺癌人群尚未被满足的需求,继续深耕细作,进一步加快c-Met、EGFR下一代药物(ANS01、ANS02、ANS05)及新组合疗法(ANS04)的临床开发,力争成为该领域的全球引领者。

 

Q:

(二)请您从研发经验方面浅谈,一个新药的成功,其前期研发阶段需要具备哪些关键要素?

 

A:
药物研发是一项庞大而复杂的工程,而发现候选化合物则是早期新药研发至关重要的阶段,涉及的关键要素主要包括靶点的选择和安全性评价。
靶点的选择是创新药研发最关键的要素,是新药开发成功的基础。对于靶点与疾病发生、发展的关系不明确的候选药物,在临床开发过程中特别容易出现药效不明显的问题。选择经过科学验证过的靶点,则药物的临床开发效率更高,药物研发的成功率也更高。另外,靶点的验证工作并不仅仅是临床前开展的工作,临床开发过程中进行的验证同样至关重要。以c-Met靶点为例,最初抗体药物选择MET过表达人群,多个III期临床试验均未成功。而小分子c-Met抑制剂从MET扩增起步,进展缓慢。随着研究的进一步深入,将目标人群转为MET 14外显子跳跃突后大获成功,伯瑞替尼项目也是公司在c-Met靶点持续探索中获益的典型案例。
其次,还应重视药物的安全性评价。安全性问题是临床前开发和I期临床阶段项目失败的主要原因。安全窗口低的药物在临床开发过程中,需要开展额外的试验来充分评估,而大大增加了临床周期和费用。因此在候选化合物筛选阶段,要对临床前体内和体外的数据进行综合分析,预测临床试验的风险。选择性是抗肿瘤药物的重要评价指标,良好的选择性意味着药物不良事件发生率更低,临床试验中降低剂量或暂停给药的比例更低,患者的获益时间更长。公司PLB1004项目在临床前研究中对母体化合物及人体潜在代谢产物在心脏毒性、选择性方面进行了充分评估,为临床开发奠定了坚实的基础。