探ME系列:聚焦小靶点,成就大获益——MET靶点席卷实体肿瘤治疗新征程(二)

作者:Avistone发布时间:2022-11-18
罕见靶点”指检出率较低的靶点,作为一种原癌基因,MET 14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌(NSCLC)中约占1%~3%,属于罕见靶点。但MET通路异常激活却能在多种实体瘤中发生,这种异常激活可通过非HGF依赖性机制发生,主要包括MET 14号外显子跳跃突变MET 扩增、重排和MET蛋白过表达,引起包括中枢神经肿瘤乳腺癌结直肠癌胃癌头颈癌肝癌恶性肿瘤的发生,因此MET是一个非常具有药物开发价值潜力空间的靶点[1-2]

上期文章我们简要介绍了AACR大会GENIE9.1项目公开报告,针对MET罕见靶点在实体肿瘤中的探索展开说明,今天我们主要介绍MET在其他实体肿瘤中的异常表达[3]

 

MET在“泛瘤种”中的异常表达

脑胶质瘤

MET信号通路对于促进胶质瘤进展的机制早有报道,北京市神经外科研究所所长江涛教授带领团队建立了国际上首个全级别脑胶质瘤融合基因谱,发现脑胶质瘤恶性进展关键机制为PTPRZ1-MET融合基因,PTPRZ1-MET融合基因编码的跨膜融合蛋白持续激活下游STAT3通路,可以促进脑胶质瘤恶性进展与耐药。江涛教授团队携手鞍石生物科技开展MET特异性单靶点抑制剂伯瑞替尼对于胶质母细胞瘤的研究,结果显示伯瑞替尼可显著抑制MET-STAT3通路,逆转耐药,中位总生存期约12个月。Ⅰ期临床试验结果2018年发表于Cell杂志,被中国科协生命科学学会联合体评为2018年度“中国生命科学十大进展”,目前已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验[4]

 

 

乳腺癌

HGF和c-MET常在浸润性乳腺癌中共表达。浸润边缘的共表达通常较强。此外,与共表达为阴性的癌症相比,肿瘤分级高、增殖指数升高和生存率降低具有显著相关性。在15%的欧洲妇女和50%的非裔美国患者中发现了HGF启动子区突变。在一项130例her -2阳性乳腺癌患者的研究中,MET和HGF扩增均与曲妥珠单抗失败相关,且MET扩增的患者肿瘤进展较快,可见抗 c-MET药物研发的潜在价值,特别是对于那些没有很多选择的患者。另外,有报道指出MET和PARP抑制剂的组合在体外和异种移植瘤模型中具有抑制乳腺肿瘤生长的协同活性[5]

 

其他实体肿瘤

除了上述实体肿瘤,在甲状腺肿瘤中也有MET异常的相关报道。由于RNA测序(RNA-seq)分析的应用发现了新的MET融合蛋白。包含MET的细胞内结构域,在其氨基末端与二聚体基序融合,可能导致致癌变异。有研究报道,在肺腺癌(513例患者中有1例)、肝细胞癌(194例患者中有1例)、乳头状肾癌(198例患者中有2例)和甲状腺癌(498例患者中有1例)中发现了这些低频率的MET融合[6]

 

聚焦小靶点,成就大获益

2022年初王洁教授团队发表了一项单独针对MET靶向治疗的临床研究综述(表1),这篇综述纳入了多达49项MET靶点治疗药物相关研究。综述中,包含了3项III期研究,25项II期研究,7项RCT研究,2项前瞻性观察研究,同时还有部分的I期研究。我们惊喜的发现,针对MET靶点的相关治疗药物已经在多项实体肿瘤中开展临床研究,其中包含:NSCLC(44.89%),乳头状肾细胞癌(12.24%),胃癌(16.32%)和涵盖中枢性肿瘤在内的其他癌症 (26.53%) 。这篇综述的发表,再次提示MET选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可能成为NSCLC治疗的新选择,而MET TKIs与表皮生长因子受体(EGFR)TKIs联合使用可能是MET驱动的EGFR TKI耐药的潜在解决方案。最为重要的是文章指出MET异常可能是胃癌、乳头状肾细胞癌、中枢神经肿瘤等实体肿瘤的有效靶点。

表1 MET-TKI在多项实体肿瘤中的临床研究进展

王洁教授团队发表的综述有据可依的阐述了MET靶点真正成为了多方关注的驱动基因!未来,伴随更多企业与医疗机构的积极参与引导,实体肿瘤的诊疗中将更为广泛地采用基因组学引导的精确医疗,这将改变MET驱动基因在各项实体肿瘤疾病中的发生占比,上市新药的获批和临床进展都将取得突破性的进步,尽管一些MET抑制剂已经被开发出来,但在MET抑制剂介导的癌症治疗中,对肿瘤消退的诱导不足和获得性耐药的快速发展仍然是未解决的挑战[7]

 

未来遇见,卓越不凡

未来,伴随多项药物研究的开展,我们期待强而有效的MET TKI能在广泛实体肿瘤当中以生物学证据为基础展开充分探索,从临床研究迈向成熟应用,新型MET TKI将有效应对应答不足、生存获益不足的严峻挑战,满足疾病治疗的紧迫需求!

鞍石生物科技经过十年的不懈努力,在今年9月完成伯瑞替尼用于具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者治疗的NDA申请。伯瑞替尼作为高选择性MET抑制剂,由于其关键注册临床研究数据的卓越优势,被纳入突破性治疗品种和优先审评。目前,公司正在积极推进MET融合(脑胶质瘤)、MET原发扩增(肺癌)以及EGFR耐药后的MET扩增(肺癌)相关临床试验,公司将充分利用伯瑞替尼作为MET抑制剂所具有的药效强、安全性高的特点,完成更多创新性试验,期待伯瑞替尼在临床实践中为患者提供更多丰富的治疗选择!

聚焦小靶点,成就大获益!解ME计划,将继续聚焦在MET相关实体肿瘤治疗领域上,深度挖掘,不断探索,下期再见!

 

参考文献
[1] Han S, et al. Progress on Mechanism of MET Gene Mutation and Targeted Drugs in Non-small Cell Lung Cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020 Jul 20;23(7):609-614
[2] ZHAO Bochen, LU Dan, Research progress of c-MET in lung cancer, Modern Oncology 2022, 30( 01) : 0174-0178
[3] Trevor J Pugh, et al. AACR Project GENIE: 100,000 Cases and Beyond. Cancer Discov.2022 Sep 2;12(9):2044-2057
[4] Huimin Hu, et al. Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor. 2018 Nov 29;175(6):1665-1678.e18 
[5] Antonio Faiella, et al. The Emerging Role of c-Met in Carcinogenesis and Clinical Implications as a Possible Therapeutic Target. J Oncol. 2022 Jan 13;2022:5179182
[6] Paolo M Comoglio, et al. Nat Rev Cancer. 2018 Jun;18(6):341-358

[7] Dong Y, Xu J, Sun B, Wang J, Wang Z. MET-Targeted Therapies and Clinical Outcomes: A Systematic Literature Review. Mol Diagn Ther. 2022 Mar;26(2):203-227


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