研发者说 |来自创新药研发者们的心声

作者:Avistone发布时间:2022-11-23

引言

刚刚过去的9月24日,鞍石生物科技的MET靶点抑制剂——伯瑞替尼肠溶胶囊正式获得国家药品监督管理局关于上市申请的受理,并获准纳入优先审评审批程序,拟用于:具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。这一喜讯的宣布再次验证了鞍石生物科技在研产品及团队强大的新药孵化能力,在此之前,公司的产品管线与团队能力,已经多次得到国际资本与临床专家的青睐和重视。
我国创新药行业历经原始摸索、创新起步和快速成长阶段,在2015年以后,受到国内药审制度和医保政策红利的影响,中国创新药正式迎来了全面发展的黄金期!机遇与挑战并存,创新药——作为拥有自主知识产权的药物,吸引了众多投资者和医疗决策者的目光。然而新药的上市要经历化合物的发现和筛选,历经从基础研究、临床前研究、到临床研究和上市后研究的漫长孵化过程,即是红海,也是蓝海。孵育期间,除庞大的资金加持外,更加需要具备专业的技术支持和卓越的专业人才。对于一个具有迭代创新能力的创新药公司而言,核心团队的研发能力起到举足重轻的作用。为此,鞍石生物科技特别组织邀请研发团队的核心成员们,开辟《研发者说》系列访谈专栏,就新药研发过程中的点点滴滴,发出创新药科研工作者们最真实的心声。
 

薛为哲

鞍石生物临床运营高级总监

北京理工大学 应用化学专业 博士

鞍石生物创始团队成员之一,负责公司创新药物的临床开发

拥有超过10年创新药物开发经验

伯瑞替尼项目临床研究负责人

承担过科技部“十三五重大新药创制专项”

北京“创新品种临床研究及关键技术升级”专项

擅长临床方案设计及项目管理

 

Q

(一)很多人都说新药的孵出,用千锤百炼形容绝不为过,而且等待漫长,结果未知,在伯瑞替尼浮出水面的过程中,您是如何找准方向,把握关键机遇的?

 

A

首先,一个化合物是否有很好的成药性,药物化学家的设计非常关键。伯瑞替尼在化合物设计和筛选阶段,药物化学家吸取了其他喹啉类MET抑制剂由于肾脏毒性开发失败的经验,采用全新的结构提高了化合物的药效并增加了代谢的稳定性,避免了肾脏毒性,为后续成功开发出安全、有效的高选择性的MET抑制剂伯瑞替尼奠定了基础。

其次,在研发阶段,我们就确定了开发高选择的MET抑制剂的研发思路。虽然当时美国FDA已经批准了两个多靶点的MET抑制剂(克唑替尼、卡博替尼)上市,但是获批的适应症均与MET靶点无关。而且,多靶点的MET抑制剂还存在药效偏低、脱靶效应明显的劣势。伯瑞替尼研发阶段,筛选了200多个激酶,其仅对MET激酶有抑制作用,是一个强效的高选择性MET抑制剂。在避免脱靶效应带来的毒副作用的同时,也为后续与其他治疗方案联合使用奠定了基础。

 

Q
(二)在您管辖的伯瑞替尼研发历程中,您觉得最难的地方是什么,您是如何破解的? 
 
A

MET抑制剂的开发,最困难的地方是生物标志物的选择。在I期临床开发阶段我们探索了MET蛋白过表达、MET扩增和MET外显子14跳读突变三种不同的生物标志物。I期临床剂量递增阶段首个剂量组50mg bid的第二例患者(MET蛋白过表达合并MET扩增),在给药后的首次肿瘤评价就达到了部分缓解。这个结果给了我们申办方以及临床中心研究者团队极大的信心和惊喜!

    2015年,随着不断有MET外显子14跳读突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用MET抑制剂临床获益的个案报道,这一生物标志物成为MET抑制剂临床开发的突破点。我们快速变更临床方案,纳入MET外显子14跳读突变人群,在剂量扩展阶段入组了10例MET外显子14突变的NSCLC患者,其中6例患者达到部分缓解,客观缓解率达到60%。基于出色的I期临床数据,药品审评中心同意伯瑞替尼以单臂II期临床试验作为关键注册临床试验进行后续开发。

随着下一代测序技术(NGS)的普及,越来越多的MET外显子14跳读突变的患者被发现,这也极大的推动了伯瑞替尼的临床开发进度。伯瑞替尼作为高选择性MET抑制剂,对于非小细胞肺癌MET14跳突患者,关键注册临床显示,ORR达到75%,DCR 96.2%,mPFS12个月,mDOR16.7个月,临床研究数据优异。其中初治患者ORR达到77.1%,经治患者ORR达到70.6%。对于颅内转移患者也有非常好的疗效,颅内ORR达到62.5%,可测量CNS颅内ORR达到100%。并且是目前唯一具有脑胶质瘤临床研究数据的MET抑制剂,1期研究结果发表于国际顶级期刊CELL杂志,提示伯瑞替尼对于中枢和脑转移治疗的获益。

在安全性方面,常见不良反应发生率较低,三级以上不良反应发生率只有 25%,整体安全性良好,可通过临床管理恢复。经过向药品审评中心申请,将伯瑞替尼纳入突破性治疗药物程序,伯瑞替尼的出色临床试验数据也获得了药审中心的肯定。2022年9月伯瑞替尼的新药上市申请,也被纳入优先审评程序