研发者说 | 勇立潮头敢为先--以数据为证的精准药物研发

作者:Avistone发布时间:2022-11-28

引言

刚刚过去的9月24日,鞍石生物科技的MET靶点抑制剂——伯瑞替尼肠溶胶囊正式获得国家药品监督管理局关于上市申请的受理,并获准纳入优先审评审批程序,拟用于:具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。这一喜讯的宣布再次验证了鞍石生物科技在研产品及团队强大的新药孵化能力,在此之前,公司的产品管线与团队能力,已经多次得到国际资本与临床专家的青睐和重视。
我国创新药行业历经原始摸索、创新起步和快速成长阶段,在2015年以后,受到国内药审制度和医保政策红利的影响,中国创新药正式迎来了全面发展的黄金期!机遇与挑战并存,创新药——作为拥有自主知识产权的药物,吸引了众多投资者和医疗决策者的目光。然而新药的上市要经历化合物的发现和筛选,历经从基础研究、临床前研究、到临床研究和上市后研究的漫长孵化过程,既是红海,也是蓝海。孵育期间,除庞大的资金加持外,更加需要具备专业的技术支持和卓越的专业人才。对于一个具有迭代创新能力的创新药公司而言,核心团队的研发能力起到举足轻重的作用。为此,鞍石生物科技特别组织邀请研发团队的核心成员们,开辟《研发者说》系列访谈专栏,就新药研发过程中的点点滴滴,发出创新药科研工作者们最真实的心声。
 

张必思
鞍石生物项目总监

哈尔滨医科大学 药理学专业 硕士

鞍石生物创始团队成员之一,负责公司脑胶质瘤适应症开发和临床协调工作

拥有超过10年创新药物开发经验

擅长创新药物临床开发项目管理和患者入组协调

 

Q

(一)肿瘤因其易增殖、易变异等特点,其治疗一直被认为是世界性的难题,新靶点的出现和确证对肿瘤治疗起到极大的推动作用,请您浅谈您和国内顶尖专家团队是如何在全球范围内首次发现ZM融合基因的?

 

A

高通量测序技术的进步提供了大量的肿瘤多维基因组学数据,为肿瘤靶向治疗的靶点筛选提供了坚实基础。近十年间,以TCGA为代表的多组学数据库的构建和相关研究成果为肿瘤靶向治疗提供了坚实的基础。针对中国人群,北京市神经外科研究所江涛教授团队历时近20年,建立了世界最大的脑胶质瘤数据库(中国脑胶质瘤基因图谱计划数据库,CGGA),收集了近万例脑胶质瘤的临床样本,累积了近1500余例具有多组学临床信息的脑胶质瘤样本,为开发适合中国人群的脑胶质瘤靶向治疗方案提供了坚实基础。

基于CGGA数据库,江涛教授团队发现了一个与胶质瘤恶性进展密切相关的全新融合基因PTPRZ1-MET。该融合基因在约14%的继发胶质母细胞瘤中出现,独立于7号染色体扩增,临床检测也容易判读,是很好的分子标记物。进一步的研究证实PTPRZI-MET能够通过过度激活MET信号通路介导了低级别胶质瘤向继发胶质母细胞瘤的恶性进展,可作为药物干预靶点。当前,鞍石生物研发团队已经开发出可准确检测PTPRZ1-MET变异的试剂盒、并研发出具有良好血脑屏障通透率的MET单靶点抑制剂——伯瑞替尼,可阻断MET/STAT3 通路,逆转耐药并抑制复发。

 

Q

(二)在ZM融合基因被发现后,您是如何锁定脑胶质瘤这一靶向药非优势领域的,阶段性的结果是否也证实了您的想法?您认为这一结果对全球脑胶质瘤领域治疗发展有何重要意义?

 

 
A
脑胶质瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤,在青年男性中是排列第二位、女性第四位的肿瘤死因。由于发病部位特殊,脑胶质瘤手术致残率高、癫痫发生率高;因其异质性强,术后放化疗效果不佳、患者预后极差,是全球最难治肿瘤之一。当前胶质瘤的标准治疗方案停留在放化疗结合的传统治疗措施上,而这些治疗措施在延长恶性脑胶质瘤患者生存期和无进展生存期方面已达瓶颈。脑胶质瘤基因遗传改变的个体差异性是造成目前治疗效果不理想的重要原因。因此,寻找安全有效的靶向治疗靶点并开发特异性治疗药物,是改善脑胶质瘤不良预后最有潜力的发展方向。

替莫唑胺是目前唯一可选的脑胶质瘤一线化疗药物,其对继发/复发胶质瘤的治疗效果尚存争议。但因缺乏替代方案,当前仍是继发/复发胶质瘤的首选治疗方案。而伯瑞替尼的研发将有望取代替莫唑胺用于治疗携带PTPRZ1-MET融合基因的胶质瘤患者。伯瑞替尼作为小分子Met激酶抑制剂,能够显著抑制PTPRZ1-MET融合基因肿瘤细胞增殖。动物颅内药效试验表明,相对于未用药组,伯瑞替尼能够明显抑制肿瘤在小鼠颅内的生长,从而显著延长小鼠的生存期。一系列体内外试验数据表明,伯瑞替尼对PTPRZ1-MET融合基因和MET高激活状态的脑胶质瘤具有显著的抑制效果。

在前期研究成果的基础上,我们又成功开展了I期临床试验(NCT02978261),结果显示伯瑞替尼可将携带 PTPRZ1-MET变异的继发胶质母细胞瘤患者中位生存期由6个月延长至11.7个月,15例患者的总体疾病控制率为66.7%,是非常有潜力的靶向治疗药物,疗效强且副作用小。上述研究突破成果作为亮点文章发表于2018年11月的Cell。美国SCIENCE DAILY发稿称其"为胶质瘤患者的治疗带来了新希望"。该科学发现还被中国科学技术协会评选为“2018年中国生命科学十大进展”。PTPRZ1-MET融合基因和伯瑞替尼药物被写入了2018年1月出版的《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识》中。

伯瑞替尼靶向治疗PTPRZ1-MET融合基因阳性继发脑胶质母细胞瘤 (sGBM)处于国际领先地位(First-in-Class)。该适应症一旦获批,将是国际上首个获批治疗sGBM的靶向药物,且是中国拥有自主知识产权的1类新药,将有力提高中国肿瘤靶向治疗研究的国际地位。

声明:
1、本文涉及的药品和适应症尚未在中国获批,鞍石生物不推荐任何未获批准的药品使用;
2、本文仅作科普,不涉及任何商业性质行为