研发者说 | 赋能驱动:药物研发“新常态”

作者:Avistone发布时间:2022-12-22

引言

刚刚过去的9月24日,鞍石生物科技的MET靶点抑制剂——伯瑞替尼肠溶胶囊正式获得国家药品监督管理局关于上市申请的受理,并获准纳入优先审评审批程序,拟用于:具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。这一喜讯的宣布再次验证了鞍石生物科技在研产品及团队强大的新药孵化能力,在此之前,公司的产品管线与团队能力,已经多次得到国际资本与临床专家的青睐和重视。
我国创新药行业历经原始摸索、创新起步和快速成长阶段,在2015年以后,受到国内药审制度和医保政策红利的影响,中国创新药正式迎来了全面发展的黄金期!机遇与挑战并存,创新药——作为拥有自主知识产权的药物,吸引了众多投资者和医疗决策者的目光。然而新药的上市要经历化合物的发现和筛选,历经从基础研究、临床前研究、到临床研究和上市后研究的漫长孵化过程,既是红海,也是蓝海。孵育期间,除庞大的资金加持外,更加需要具备专业的技术支持和卓越的专业人才。对于一个具有迭代创新能力的创新药公司而言,核心团队的研发能力起到举足轻重的作用。为此,鞍石生物科技特别组织邀请研发团队的核心成员们,开辟《研发者说》系列访谈专栏,就新药研发过程中的点点滴滴,发出创新药科研工作者们最真实的心声。

李功
鞍石生物药物化学总监

北京大学 化学生物学专业 博士

主导鞍石生物两个创新药项目(ANS01,ANS03)候选化合物发现,开发了新型MET抑制剂,解决现有产品耐药问题;ANS03项目针对现有临床竞品只能解决部分突变耐药的情况,突破性地解决多种耐药突变(包括溶剂前沿区,门控区,DFG区及复合突变等)问题,国际无竞品。

 

Q

(一)新药的研发是漫长的过程,药物机理的研究、先导化合物的选择、合成及优化是药品投入研发的前提,您认为您在发现、合成并确证伯瑞替尼的过程中遇到的最大挑战是什么?

A

创新药研发各个环节都充满了未知挑战,回顾参与的新药小分子研发项目,尤其是在发现阶段做的一些工作,我体会最深的就是先导化合物的选择,更具体聚焦到分子骨架这个粒度上,因为不同骨架结构带来各方面性质差异,而这往往基本上决定了项目开发的路径和命运。伯瑞替尼开发亦是如此,选择了合适的骨架,可能会让后续开发的挑战小一些,这是我的体会;此外,不同结构与靶点作用机制上会有差异,即使是成熟靶点,后来者在临床上也要探索适合的疾病以及给药方案。
早期MET抑制剂开发主要是以多靶点为主,那时临床上对MET异常驱动的疾病并不是很清晰,没有明确的响应标志物,这样看来,例如带有VEGFR等活性的多靶点药物,如卡博替尼等,似乎更具有优势,也符合肿瘤异质性需要多手段组合治疗的理论,但这却与靶向药开发理念不太契合,很难评估各个靶点的贡献,其药效多依附于已知的作用机制,所以,像卡博替尼,克唑替尼等早期以MET为靶点开发的药物,优先获批的反而是RET,ALK等靶点的适应症。
值得颂扬的是一些药物化学上的突破,执著并幸运地找到了提高MET抑制剂选择性的方式,为后面确立MET 14外显子跳读这一临床标志物,以及MET靶向治疗药物的成功奠定了基础。高选择性MET抑制剂因其作用专一,无繁杂通路影响,而被我司作为重点开发方向。原因如下,各种MET基因异常,包括各种突变,基因融合,扩增和过表达等未在临床上概念验证,即使是生物靶向导弹的单抗类都未在这个领域攻城拔寨,所以项目不仅要支持MET靶点临床探索需求,即找到合适的分子工具,同时也要满足创新药对项目异质化开发的出发点,仍需要解决一些现有分子暴露出的或潜在的问题。
因为临床响应有待验证,还没有明确的病人群体,高选择性抑制剂可以去除掉其它病理因素干扰带来的影响,帮助精确锁定并筛选出适合的病人群体,还可以通过减少脱靶副作用而减少临床脱落率,提高临床效率。此外,还要找到具备成药性更优的结构类型,通过磨砺分子性质,提高安全性,减少不良反应;伯瑞替尼就是依照这样的标准来选择分子骨架开发的。依据和MET作用位点的差异,小分子MET抑制剂当时已经有很多结构类型被报道,如Ia型克唑替尼,Ib型卡马替尼,II型卡博替尼和特殊类型Tivantinib,而且都开展了临床,人们还不知道哪一个方向会先成功,伯瑞替尼选择的是以Ib型高选择性的作用方式,同时,结构优化提高了铰链区的结合力,改良了会导致严重不良反应的基团,并通过多重实验进行结构筛选和功能验证。
一般来说,项目初期是需要充分评估已有的结构骨架类型,通过体内外试验,了解各个结构类型药物的差异,然后根据各公司立项需求来选择合适的结构骨架进一步开发。实际上,限于对靶点的理解和匮乏的评价手段,往往需要靠一些睿智和魄力气来锁定开发目标,也就是结构类型。
我们回到主题,作为选择题来回答这个问题,实际是忽略了 HIT的来源,这个原始创新工作。因为所有靶点开始研究时都是没有分子骨架可以选的,更不用说有特异性的专属小分子结构了。当然,一些基于目标蛋白天然配体的类似物,往往会优先作为研发者探索靶点的工具,这和生物大分子的作用表位类似,大部分有序列可以参照,但大概率会面临成药性的问题,主要是适合口服。小分子骨架虽然一般都难以参照天然配体修饰,但是可以模拟其作用模式,进行靶点的功能干扰。早先可用于高通量筛选的化合物库只有少数的大公司才有,所以针对靶点开发多样性的小分子工作不太常见,即使是大公司,原创骨架也是很费时费力的工作,除非是公司特别重视的管线。直到近些年,随着蛋白晶体结构披露的增加,人们对大小分子作用认识的不断加深,以及虚拟筛选等工具的兴起,通过基于结构的药物设计,人类甚至有了挑战一些难以成药的靶点的基础。
伯瑞替尼立项和开发过程中,还没有如此丰富的工具和信息支持,反倒是大环境对激酶抑制剂开发的热潮已经越演越烈,催促着玩家热情涌入。伊马替尼等药物颠覆性的响应率和生存期,让抗癌疗法进入了靶向治疗阶段,也让人们看到攻克癌症的曙光,同时催化了大量激酶靶点项目研究。MET异常在肿瘤中的发生率很高,所以被早早寄予了很高期望,谁能拔得头筹,根据新药马太效应就能占领大部分市场,拿到可观的收入。MET抗体和小分子的大量研究,虽然一方面确实带来了丰富的前沿探索信息,加深了认识,但和人们预想大相径庭的是,很多激进的临床实验折戟沉沙,这再一次给创新药这一高风险行业敲响了警钟,也给玩家们当头一棒。其根本原因在于转化医学研究的滞后,俗称死亡之谷,是临床和药物开发,两方割裂的重要原因,随着多年后MET 14外显子跳读这一独特的异常类型被挖掘出来,才让MET靶向治疗名正言顺,同时也让高选择MET抑制剂小分子:卡马替尼,特泊替尼,赛沃替尼和伯瑞替尼等脱颖而出;而MET抗体,多靶点MET药物以及特殊类型的Tivantinib,仍然在探索寻找适合自己的路,这说明在合适时机选择合适的结构骨架来开发是多么的重要。除MET 14外显子跳读以外,伯瑞替尼还在MET融合基因(ZM)阳性的脑胶质瘤患者的分子靶向治疗中取得了全球性突破进展,这将促进脑胶质瘤靶向治疗时代到来。
不过,暂时的领先,只是解决了当前部分问题,面对MET异常疗法,仍然有很多未知领域需要探索,比如MET扩增和过表达,也是临床上常见的基因异常。小分子所能带来的分化往往就蕴藏在不同结构带来的与靶点作用方式上的差异中,诱导蛋白产生不同的形态,动态及时空差异等来调控疾病。当然,这些详细的机制往往是药物上市后的研究揭示的,很少是按照开发时的预期研发出来的。所以,药物化学家们针对同靶点开发不同机制及骨架分子的工作是值得肯定的,不能以上市与否或先后来评价成功与失败,因为每一款药物都有时空局限性,没有一个完美的疾病终结者药物。

Ib外其它类型的MET抑制剂目前也仍在开发中,因为MET异常还有很大未满足的治疗需求,不同结构带来的差异有很大机会弥补Ib型高选择性MET抑制剂的不足,例如耐药性和其它类MET异常,以及含MET异常的多驱动因素疾病等等。无疑,Ib型MET抑制剂分子是最先成功的,但未来肯定不会单调,会有更多不同类型的MET药物开发出来,持续改善人类健康,这也是我司努力的方向和目标。

Q

(二)全球AI+制药领域发展迅速,其专注于筛选生物标记物或靶点、构建新型药物分子等药物发现阶段,直击行业痛点,请您浅谈您对于AI药物平台发展的看法?

A
AI,即人工智能,利用机器学习,收集,分析数据,构建多维度模型来预测未知事物,被多种行业证实了可以极大地提高开发和运营效率。早先,AI从临床诊断和手术等方面进入医疗领域,现在,AI也为指导先导化合物筛选和探索药物再定位等等做出了贡献。可以说,在全球范围内,AI技术整合进药物研发平台已经相当普及,近10年来,已经有数百起药企与AI公司签订合作交易,以期加速新药研发的脚步,拓展治疗领域。随着全球AI热潮的涌动,国内药企和生物科技公司也在积极与AI合作,顺应国际趋势,缩小行业差距,争取赛道领先。可以说,AI技术已经开始重新定义新药研发模式,基于各家AI技术的差异,创新药领域百花齐放,预计未来各治疗领域不会再呈现一两家独大的情况,不同公司同领域的产品将会各有特色,差异化服务人类健康。
AI助力药物研发,最闻名遐迩的领域当属蛋白质结构预测。前有DeepMind的AlphaFold,可以预测98.%的人类蛋白,近期又有Meta,对蛋白质预测量在数亿级,而且这些资源是开源公开使用,虽然准确度有待验证,但至少为难以拿到的蛋白结构提供了一个抓手,为没有结构生物学支持,但又感兴趣和有魄力的玩家提供机会介入。另外就是基于现有蛋白对未能获得的突变及全长蛋白的预测,准确度应该可靠了很多,这样开展相关工作就有了基础。当然,预测蛋白结构是基于这些年大量的已知序列晶体结构,进行深度学习,探索规律进行的预测。这个资源积累量比较大,信息相对单一可靠,所以利于机器学习,而新药研发中,往往得到的直接相关数据非常有限,其中难免有一些错误的信息,这些数据往往又是复杂机制的一个个结果,一般不具有很强的相关性,另外,还要考虑数据在一定范围内的偏差等等因素,很难直接将临床数据用于药物开发,因为中间有太多未知环节和路径,是生物体内多种机制综合的表现。所以说,AI药物研发还要历经很长时间的积累阶段。
目前,也已经有一些AI+新药项目在短时间内即达到了阶段性里程碑,甚至进入临床,看起来对于新药研发的长周期和高投入的痛点,是一个有效的解决手段。不过,仔细分析,从结构方面看,很多还是跟随性的项目,虽然对于药物发现刚起步的制药企业来说,是一个支持,但我们行业心里还是寄最大的希望在首创靶点和难成药的靶点上,比如阿尔兹海默症等的开发上,如果业界给到足够的耐心让其潜下心来,真正发挥AI的预测,支持和引领作用,解决一些领域的难题,才能为AI制药正名。
之前,由于算法开发和新药研发是两个交叉很少的学科,很多AI科学家缺乏药学相关知识,资本对名校背景AI公司的热捧使得其市值远超实体药企,使得本应服务药企的AI没有踏实诚恳地服务药企,没有放大精力把握药物研发的根本需求做针对性改善,以致使用者体验感不佳。目前,我注意到,有一些AI制药已经渐渐从干实验为主向干湿结合双驱动转变,肯花大量时间和经费构建自己的数据基础,开发程序,引入药物研发人员,探索技术闭环层面,衔接好各个阶段等等一系列动作,非常耐心有定力,用时间和项目来积累并推动自身的迭代更新。这都是向好的一面,说明AI已经在积极拥抱药物研发。
虽然AI生来带着更科技感的光环,但我个人认为AI和药物研发各个环节应该是相辅相成,AI不会替代其中任何一个。药物研发科学家应该增加对AI的理解,对运算逻辑和数据解读更专业,这样积极拥抱AI,才能碰撞出新的火花,促进AI制药更迅速地发展。在十年磨一剑的制药领域,如何利用好AI加持,放更多的信任在AI身上去试错,积累支持自己迭代更新的数据,构建自己独特的AI药物研发平台,才能在未来走出自己的一片天地。

声明:

1、本文涉及的药品和适应症尚未在中国获批,鞍石生物不推荐任何未获批准的药品使用;

2、本文仅作科普,不涉及任何商业性质行为