研发者说 | 秉要执本:聚焦剂型探索,把关注册申报

作者:Avistone发布时间:2023-01-04

“和临床医生、患者一起,通过创新、真正解决患者未被满足的临床需求,一直是鞍石生物科技发展的核心理念。”

引言:

刚刚过去的9月24日,鞍石生物科技的MET靶点抑制剂——伯瑞替尼肠溶胶囊正式获得国家药品监督管理局关于上市申请的受理,并获准纳入优先审评审批程序,拟用于:具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。这一喜讯的宣布再次验证了鞍石生物科技在研产品及团队强大的新药孵化能力,在此之前,公司的产品管线与团队能力,已经多次得到国际资本与临床专家的青睐和重视。

我国创新药行业历经原始摸索、创新起步和快速成长阶段,在2015年以后,受到国内药审制度和医保政策红利的影响,中国创新药正式迎来了全面发展的黄金期!机遇与挑战并存,创新药——作为拥有自主知识产权的药物,吸引了众多投资者和医疗决策者的目光,然而新药的上市要经历化合物的发现和筛选,历经从基础研究、临床前研究、到临床研究和上市后研究的漫长孵化过程,既是红海,也是蓝海,孵育期间,除庞大的资金加持外,更加需要具备专业的技术支持和卓越的专业人才,对于一个具有迭代创新能力的创新药公司而言,核心团队的研发能力起到举足轻重的作用, 为此,鞍石生物科技特别组织邀请研发团队的核心成员们,开辟《研发者说》系列访谈专栏,就新药研发过程中的点点滴滴,发出创新药企科研工作者们最真实的心声。

第七期:研发者说 | 秉要执本:聚焦剂型探索,把关注册申报

嘉宾:李刚

                              

 

 

 

 

鞍石生物科技   药学总监

拥有超过20年创新药物药学开发、质量研究、药品上市申请、产业化等经验,擅长难溶性药物工艺开发及产业化。主导伯瑞替尼项目由早期临床至产业化生产的药学全过程研究。

 

Q

  • 药物剂型的选择与给药途径密切相关,适宜的药物剂型可以发挥出良好的药效,请您浅述药物剂型对药品的影响,并请您分享伯瑞替尼药物剂型的选择历程及其优势?

A

药物制剂是根据临床需求进行开发,对于小分子抗肿瘤药物,首先考虑口服给药途径,药物制剂多选择固体制剂,剂型以胶囊剂和片剂为主。

在IND阶段,药物剂型开发主要考虑临床患者用药的可及性、顺应性,除满足剂型的体外药学要求外,以药物制剂的生物利用度为主要评价指标,用动物模型初步评价拟用于临床试验制剂生物利用度。相同动物模型同等剂量下,原料混悬液灌胃的生物利用度接近拟定用于临床试验制剂生物利用度时,非临床安全性评价结果能够更准确地反映拟用于临床试验制剂的安全性,更利于临床试验的剂量设计。若制剂的生物利用度低,未能达到理想暴露量,在进行临床试验时,多以增大口服剂量或者增加给药次数的方法弥补制剂暴露量的不足,这些方法会增加人体摄入活性物质的剂量,进而会增加安全性风险,所以在临床试验前我们希望达到的目标是筛选出理想生物利用度的制剂。事实上,在药物制剂开发过程中,很难达到理想中的生物利用度,甚至有些药物制剂,人体中的生物利用度远低于动物模型中的生物利用度,这样的药物制剂,可以在非关键注册临床阶段进行处方工艺优化。

在NDA阶段,再次进行制剂处方工艺开发,以适应于产品上市生产。NDA阶段的药物制剂开发,应该在二期临床试验开始前完成,更利于药物制剂上市申请。因为一期临床试验已经确定制剂的安全剂量,并积累初步的有效性数据,所以NDA阶段的药物制剂开发有一定的局限性,主要以商业化生产为主要目的。

伯瑞替尼项目的剂型选择也遵循上述思路,选择胶囊剂作为临床使用剂型。伯瑞替尼胶囊剂具有其特殊性,源于伯瑞替尼自身的理化性质。伯瑞替尼渗透性好,提高其溶解度,能促进药物在体内的吸收。为了进一步提高伯瑞替尼溶解度,制剂增溶技术筛选是重中之重。我们通过固体分散技术、微粉化技术和助溶剂增溶技术的对比,确定固体分散技术更适合伯瑞替尼的增溶。同时,通过动物模型实验证实,肠溶制剂的生物利用度高于胃溶制剂,最终确定伯瑞替尼制剂是采用固体分散体技术的肠溶胶囊制剂。伯瑞替尼肠溶胶囊制剂,能够满足临床使用、上市申请及商业化要求。

Q

  • 药品注册申报作为新药上市前极其重要的准备工作之一,在伯瑞替尼申报资料的审查、样品检验及技术审批等流程中,作为亲历者,您有哪些心得体会,对后续管线产品的注册申报提供了哪些值得借鉴的经验?

A

药品注册申报是新药上市前重要环节,申报资料是药品注册申报的基石。在撰写伯瑞替尼申报资料时,我们花费大量精力收集项目开发的全周期数据,梳理研发逻辑,形成条理清晰,有理有据的申报资料。伯瑞替尼申报资料撰写提示我们,若高质量快速完成后续管线产品的NDA申报资料,应该深度地参与研发过程中的实验设计,理清研发逻辑,并按照CTD资料模块化收集相关数据,更早地形成申报资料草稿,持续地修订草稿,直至形成终版。

药品注册申请资料的审查是系统工程,重点保证原始数据、实验报告和申报资料的数据一致性,尤其关注药品注册申请表、药品注册现场核查信息汇总表、药品研制情况信息表、药品注册生产情况信息表、化药制剂生产工艺信息表等申请表格与申报资料、核查现场数据的一致性。

注册检验和GMP符合性的样品抽样检测是样品检测的重点,我们需做好充分的准备,准备内容包括检验资料、对照品、包装标签、耗材、试剂等。需强调的是,与检测单位保持沟通,发现问题第一时间去现场和检测老师交流,尽快制定解决方案。

伯瑞替尼项目,历经近10年的研发周期,药品研发环境变化,比如:新修订药品注册法规的颁布,药品技术指导原则不断地更新等等。在伯瑞替尼药学研发周期内,随着项目研究数据的积累,我们逐渐加深项目理解,不断调整项目技术开发策略,进而产生药学研究变更。在NDA期间,药学变更的梳理耗费大量精力,我们不但要执行近期颁布的相关法规要求,也要理清研发历程中法规要求的变化,合理地解释药学变更原因和药学变更的合理性,按法规要求安排药学桥接试验、临床桥接试验。基于伯瑞替尼项目经验,后续管线产品NDA开发过程中,我们需尽早开展药学开发工作,合理安排药学变更时间点,及时收集药学变更数据和报告,设计好药学研究,减少产生药学变更研究,尽早关注原料药起始物料确定、合成路线优化,制剂处方工艺优化,生产场地变更等研究事项。