研发者说 | 坚守研发,持续创新:迈出创新药全球化发展步伐

作者:Avistone发布时间:2023-01-16

2022年9月24日,鞍石生物科技的MET靶点抑制剂——伯瑞替尼肠溶胶囊正式获得国家药品监督管理局关于上市申请的受理,并获准纳入优先审评审批程序,拟用于:具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。这一喜讯的宣布再次验证了鞍石生物科技在研产品及团队强大的新药孵化能力,在此之前,公司的产品管线与团队能力,已经多次得到国际资本与临床专家的青睐和重视。
我国创新药行业历经原始摸索、创新起步和快速成长阶段,在2015年以后,受到国内药审制度和医保政策红利的影响,中国创新药正式迎来了全面发展的黄金期!机遇与挑战并存,创新药——作为拥有自主知识产权的药物,吸引了众多投资者和医疗决策者的目光,然而新药的上市要经历化合物的发现和筛选,历经从基础研究、临床前研究、到临床研究和上市后研究的漫长孵化过程,既是红海,也是蓝海,孵育期间,除庞大的资金加持外,更加需要具备专业的技术支持和卓越的专业人才,对于一个具有迭代创新能力的创新药公司而言,核心团队的研发能力起到举足轻重的作用, 为此,鞍石生物科技特别组织邀请研发团队的核心成员们,开辟《研发者说》系列访谈专栏,就新药研发过程中的点点滴滴,发出创新药企科研工作者们最真实的心声。
 
李琳娜
鞍石生物药理药效总监

郑州大学医学院 临床医学专业 学士

军事医学科学院 生化与分子生物学专业 博士

德克萨斯大学布朗基金分子医学研究所 综合生物学与药理学系 博士后

负责公司临床前药理药效研究

既往研究包括肿瘤转移相关激酶的筛选鉴定及机制研究、EMT相关激酶在体活性监测、小动物多模态影像技术的研究,联合用药定量计算方法。作为抗癌药物分平台负责人,曾参与两项国家“重大新药创制”综合性新药研究开发技术大平台的创建,主要负责抗癌药物的临床前药理药效学研究。

Q

(一)PLB1004(安达替尼)是鞍石生物原研、具有全球知识产权的表皮生长因子受体(EGFR)小分子抑制剂,拟治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。请问PLB1004锁定EGFR/HER2 外显子20插入突变的患者,您认为有何临床意义?

A

肺癌EGFR/HER2外显子20插入突变(ex20ins)是一个危及患者生命、令现有医药束手无策的难题。与EGFR敏感突变(19号外显子缺失ex19del及21号外显子L858R突变)相比,EGFR/HER2 ex20ins对NSCLC患者的生命威胁更甚,生存期更短,脑转移发生率更高。在NSCLC治疗领域,战功赫赫的第一、二和三代EGFR靶向抑制剂对于EGFR 敏感突变(ex19del及L858R),甚者第三代抑制剂对于EGFR T790M耐药突变,均有药到病除之功,然而,面对EGFR/HER2 ex20ins,却纷纷败下阵来,其客观缓解率(ORR)仅为10%左右,中位无进展生存期 (mPFS) 只有1-3个月。所以,目前临床标准治疗仍为含铂双药化疗,但其一线治疗的ORR和mPFS分别为19%和6个月,二线至四线患者化疗的ORR和mPFS更是低至 14%和3个月。免疫检查点抑制剂单独或联合化疗,不限制治疗线数,ORR为0%-25%,mPFS为2-3个月。目前,虽有amivantamab (JNJ-61186372)和mobocertinib (TAK-788)两种药物被FDA批准用于治疗EGFR ex20ins突变的NSCLC,然而,均未在前瞻性随机试验中证明临床获益。2023年伊始,mobocertinib (TAK-788)在中国也同样附条件获批,但是28%的ORR依然不能解决大多数EGFR ex20ins突变NSCLC患者的生命之忧。一方面,有效药匮乏;另一方面,EGFR/HER2 ex20ins突变型肺癌依然来势汹汹,2019年,全球携带EGFR ex20ins突变的新发NSCLC患者数量为6.4万,预计到2024年将达到7.4万。因此,对于EGFR ex20ins突变这个棘手的肺癌治疗难题,依然存在未被满足的临床医疗需求,依然存在着巨大而迫切的创新药研发需求。
鞍石生物迎难而上,针对EGFR/HER2 ex20ins突变,自主研发设计出不可逆的靶向性小分子抑制剂PLB1004。PLB1004能从一众创新药中脱颖而出,其优异之处在于:(1)优异的靶点选择性。临床前研究结果表明,PLB1004对携带EGFR/HER2 ex20ins突变的NSCLC有显著的抑制作用,同时对EGFR敏感突变(ex19del和L858R)和耐药突变(T790M)的NSCLC也有明显的抑制作用,而对野生型EGFR的抑制作用微乎其微。这一特性使得 PLB1004拥有更高的安全窗,从而大大降低不良事件的发生率和严重程度。(2)优异的药物代谢分布特征。口服后,PLB1004在体内吸收适中、暴露良好,且能高效通过血脑屏障。在小鼠颅内肿瘤模型中,PLB1004展现出了抑制颅内肿瘤生长的强悍实力,这一特性使得PLB1004将极大地获益于EGFR/HER2 ex20ins突变驱动的肺癌脑转移患者。(3)优异的临床疗效数据。在中国I期临床研究中,截至2022年7月31日,在受试剂量≥160mg且至少完成了1次肿瘤评估的26例患者中,客观缓解率为57.7%(15/26),疾病控制率为100%(26/26),且已有43.8%应答者的客观缓解持续时间超过6个月。(4)优异的临床安全数据。已有的临床数据显示,在人体给药10-480mg/日剂量范围内具有良好的耐受性,无剂量限制性毒性反应发生,未观察到最大耐受剂量。最常见的治疗相关不良事件为腹泻、皮疹和口腔溃疡,其3级以上发生率分别为18.5%,10.8%,和1.5%。

创新药物研发之急、之困、之难、之险,不啻于逆水行舟、逆风撑船。鞍石生物始终以“长风破浪会有时,直挂云帆济沧海”的信心,以“千淘万漉虽辛苦,吹尽狂沙始到金”的恒心,践行“用持续创新为人类健康服务”的使命,又一次为身处绝境的肺癌EGFR/HER2 ex20ins突变患者,带来熠熠生辉的PLB1004,送去美好健康生活的希望。

Q

(二)鞍石生物深耕肺癌领域,持续打造高聚合性、高竞争力、前瞻性的产品管线,继PLB1004在中国的I期临床研究开展后,2022年12月获批关键注册临床研究。同时,中国的创新药研发已经进入到国际标准研发阶段,真正的创新药属于全球市场,2022年7月鞍石生物正式开启PLB1004的美国IND 申报,迈出了全球化进程的关键一步。请您浅谈这对企业长久发展有哪些战略意义?

A

2022年7月鞍石生物正式开启PLB1004的美国IND申报,迈出开拓全球市场的关键一步,这也是践行鞍石使命“用持续创新为人类健康服务”的关键一步。
目前,FDA对PLB1004的药学研究和非临床研究表示高度认同,对即将在美国开展的Ⅰ期临床研究计划也给予了积极肯定和指导性建议。指导建议之细致而明确,涵盖了从Ⅰ期临床研究的剂量设计,直至附条件批准上市后临床确证研究的方方面面。至此,PLB1004正式踏上全球竞争赛道。
相较于License-out之捷径,鞍石生物选择的是自主出海的险途。一切源于信心:手握全球患者所需的高品质创新药的信心;齐聚国际化基础与临床研发团队的信心;拥有强大的外部合作伙伴支持的信心;具备构建全球商业化运营模式的信心。
鞍石生物一直秉承“用持续创新为人类健康服务”的初心,在小分子靶向创新药研究领域砥砺深耕。PLB1004是鞍石生物全球化发展进程的开路先锋,未来我们自主研发的每一款产品,都将拥有国际化的竞争力和全球化的潜力。九层之台,起于垒土;千里之行,始于足下。鞍石生物以PLB1004为起点,一步一个脚印,将持续创新和全球化的愿景蓝图,铸就为不断前进的里程碑,铸造成日益进取的阶梯!

声明:

1、本文涉及的药品和适应症尚未在中国获批,鞍石生物不推荐任何未获批准的药品使用;

2、本文仅作科普,不涉及任何商业性质行为