EGFR罕见突变迎来新突破,这家Biotech公司为何能建起BIC、FIC管线?

作者:E药经理人发布时间:2023-05-15

引言

精准地选择EGFR 20号外显子插入突变这一适应证,鞍石生物正通过创新提供更多更有效的治疗方案,解决未被满足临床需求。

肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤,85%的病理类型为非小细胞肺癌(NSCLC)。在非小细胞肺癌患者中,又有35%的患者由EGFR基因突变引起。而亚洲人群的EGFR基因突变率显著高于欧美人种,普遍超过40%,如中国的非小细胞癌患者EGFR基因突变率就约为40%。作为EGFR基因突变患者的主要治疗药物,EGFR-TKI抑制剂也被称为上帝送给亚洲人的“礼物”。

然而,并非所有EGFR基因突变均对现有EGFR TKI具有敏感性,如EGFR的第三大突变基因EGFR Exon 20ins(外显子20插入突变)就因其特殊性,让全球已获批的众多EGFR TKI靶向药在临床试验中“碰壁”。对于EGFR 外显子 20 插入突变这类罕见突变来说,临床用药在很长一段时间内都处于没有或缺乏精准治疗药物的困局。
相较于经典突变的EGFR TKI抑制剂已实现了三代产品的迭代,截至目前,国内仅有武田制药的口服治疗药物琥珀酸莫博赛替尼胶囊获批用于靶向 EGFR 20 号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌的治疗,临床上仍需要为此类患者提供更多更有效的治疗方案。
就在4月刚刚落下帷幕的AACR大会中,一款来自中国的创新药企鞍石生物的靶向EGFR 20号外显子插入(EGFR exon20ins)突变创新药安达替尼(PLB1004)的临床一期中期结果的公布,引起了产业界的关注。

鞍石生物首席技术官张培龙

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为肺癌罕见突变提供更多可能性

EGFR常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%,21号外显子L858R点突变占40-45%,这两种突变被称为经典突变。
EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20in)虽然属于非经典突变/罕见突变,但也是仅次于上述两大突变的第三大EGFR突变。全球多项不同研究的数据显示,EGFR突变中平均有5-6%为Exon 20ins,最高报告的检出率达到12%,这一突变占到中国所有NSCLC患者的2.3%。
虽然20号外显子插入的突变比例相较经典突变而言较低,但如果把这一数字放大到我国庞大的肺癌患者人群当中,即使是相对较低的突变概率,也让我国20号外显子插入的突变患者人数远超于国外,为此类患者提供更有效的治疗方案迫在眉睫。
由于靶点结构特殊,EGFR外显子20插入突变患者对靶向经典突变的TKI抑制剂不敏感。有研究显示,EGFR外显子20插入突变患者对早期TKI表现为原发耐药,对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率(ORR)为0%,对二代TKI阿法替尼的ORR为11%,中位无进展生存期(PFS)小于2个月。虽然三代TKI奥希替尼对EGFR exon 20ins有一定的效果,但ORR仅为25%,中位PFS为9.7个月。
很长时间以来,EGFR 20 号外显子插入突变都没有针对性的靶向治疗方案,临床治疗不得不依赖化疗。更具挑战也更加紧迫的是,患者的病情恶性程度更高。对比EGFR经典突变,EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者的生存预后更差。一项真实世界数据显示,在缺乏有效针对性治疗情况下,晚期EGFR 20号外显子插入突变患者二线及后线治疗客观缓解率(ORR)低于10%,PFS仅为3.7个月,OS仅为13.6个月。
众所周知,在NSCLC的治疗中,针对特定肿瘤驱动基因的靶向药物发挥着极其重要的作用。目前,对于EGFR外显子20插入突变靶向治疗药物,临床上依然存在着十分迫切的、未被满足需求。
罕见突变并不可怕,可怕的是没有或缺少治疗药物。“正是看到这一尚未解决的临床需求,鞍石生物在立项之初便精准的选择了EGFR 20号外显子插入(EGFR exon20ins)突变这一适应证。”鞍石生物首席技术官张培龙告诉E药经理人,不同于其他EGFR TKI抑制剂先从常规突变入手,在立项之初,PLB1004的候选化合物设计便更多地针对EGFR 20号外显子插入这一靶点,并优化透过血脑屏障的能力。
专注于在20号外显子插入,PLB1004能够取得亮眼的成绩也就不难解释。从鞍石生物在2023年AACR中公布的PLB1004一期临床数据来看,一项评估PLB1004治疗晚期非小细胞肺癌的安全性、耐受性、药代动力学与抗肿瘤作用的I期多中心、开放、剂量递增与剂量扩展研究显示,无论患者是否有脑转移病灶,PLB1004在携带EGFR ex20ins的非小细胞肺癌患者中都显示出较佳的疗效;在安全性方面,这项试验中观察到的常见不良事件与同类药物相似,经临床治疗后均可恢复,药物耐受性良好。张培龙表示,这是PLB1004研发中重要的里程碑,“PLB1004的客观缓解率ORR达到57.7%-,疾病控制率(DCR)则为100%。”张培龙指出,这些数字证明了PLB1004具有较高的开发前景,未来可在非小细胞肺癌领域药物研究中实现新的突破。
对鞍石生物而言,亮眼的一期研究的中期结果仅仅是PLB1004研发征途中,从动物实验过渡到人体临床试验的第一步,后续的二期临床试验、三期临床试验、新药上市申请、批准上市等多个环节依然面临重重挑战。对此,已有十余年新药研发经验的张培龙表示:“从药物的研发角度上来讲,PLB1004已经顺利度过了首次人体试验(FIH)这一重要节点,下一个即将来临的重要节点便是二期关键注册临床试验的完成。”正如张培龙所言,二期临床试验的样本量相较一期临床来说会更大一些,临床试验的重点也更注重于药物的疗效和安全性,鞍石生物正在加速开展靶向EGFR 20号外显子插入的临床试验。

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以创新解决未被满足临床需求

一方面在加速推进PLB1004靶向EGFR 20号外显子插入的临床研究,另一方面,鞍石生物已经开始依托自身产品管线,开启了药物联用的探索。
首屈一指的就是PLB1004与另一款鞍石生物研发进展最快的产品——高选择性MET激酶抑制剂伯瑞替尼(PLB1001)的联用。张培龙介绍到,公司目前正在联合自有管线PLB1001与PLB1004,针对EGFR抑制剂耐药伴MET扩增的非小细胞肺癌,开展临床联合用药试验。具体来看,在EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者中,有高达30%的人群存在MET扩增,MET基因活化是EGFR突变非小细胞肺癌患者的重要耐药机制。“对于鞍石生物来说,公司同时拥有伯瑞替尼和PLB1004两个高选择性激酶抑制剂,分别作用于MET和EGFR靶点,鞍石生物具有开展联合用药研究的先决条件和内在优势。”张培龙表示,对于EGFR抑制剂治疗后由于MET扩增而复发的晚期非小细胞肺癌患者,伯瑞替尼可以有效抑制MET信号通路的激活,同时PLB1004可以持续发挥抑制EGFR突变的效果。“可以说,我们将联合用药研究的主动性牢牢掌握在自己手里。”
作为鞍石生物进展最快,商业化落地在即的产品,高选择性MET激酶抑制剂伯瑞替尼是鞍石生物研发的I类新药。除了与PLB1004的联合用药,伯瑞替尼在另外两个适应证方面的临床开发具有Best-in-class与First-in-class的优势。
据CDE官网,伯瑞替尼已于2022年9月纳入优先审评,针对的适应症为MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。更早之前,伯瑞替尼曾被CDE纳入突破性治疗品种,拟用于c-MET外显子14突变的非小细胞肺癌。根据鞍石生物此前披露,通过I期和II期临床研究,伯瑞替尼作为高选择性MET抑制剂可以很好地抑制肿瘤生长,超过70%的临床试验受试者可以达到部分缓解的疗效,并且安全性良好。张培龙表示,伯瑞替尼在同类MET抑制剂中有潜力成为“Best-in-class”产品。
而伯瑞替尼的另一项研究,更是揽获了First-in-class的殊荣。首都医科大学附属北京天坛医院江涛教授及团队联合鞍石生物正在开展PTPRZ1-MET(ZM)融合基因阳性胶质母细胞瘤临床研究,伯瑞替尼是国际上第一个针对继发性胶质母细胞瘤特异亚型的靶向药物。鞍石生物表示,伯瑞替尼作为小分子高选择性MET激酶抑制剂,更容易透过血脑屏障,阻断 ZM 融合基因的下游信号通路,达到抑制肿瘤生长和侵袭的作用。伯瑞替尼有待获批脑胶质瘤适应证,这将大大改变脑胶质瘤的临床治疗现状。
纵览鞍石生物的研发管线,拥有了具有潜在First-in-class与Best-in-class的伯瑞替尼(PLB1001)、安达替尼(PLB1004)、ANS01、ANS03等多个在研1类新药。张培龙表示,鞍石生物一直以来,并且未来还将坚定地在肺癌、脑胶质瘤领域深耕细作。“瞄准真正的临床需求,填补临床空白、优化治疗方式、变革治疗手段是鞍石生物创新药研发从立项之初就一直坚持的。”
对鞍石生物来说,针对“First-in-class”产品的研发,未来将持续保持领先优势,以最快的研发速度填补当前的临床空白;在“Best-in-class”的产品研发方面,则追求疗效更高、能够改善或迭代现有治疗药物的创新产品。张培龙坦言,在国内创新药持续内卷的大背景下,CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》为国内药企的创新研发指明了方向:以临床需求为导向,做差异化、以患者为核心的创新药,而这恰好与鞍石生物自创立之初所坚持的“通过提供高品质创新药物,让患者生活更有质量,用持续创新为人类健康服务”理念不谋而合。

鞍石生物科技是中国创新药企业,旗下拥有两个全资子公司:北京浦润奥生物科技有限责任公司成立于2012年;北京鞍石生物科技有限责任公司成立于2018年。

鞍石生物科技致力于健康服务产业,以为患者提供高质量医药产品作为宗旨。专注于抗肿瘤创新药物的研发,拥有多个药物研发管线,主要研发方向为肿瘤治疗领域”First In Class”及“Best In Class”的创新药物,涵盖肺癌、脑胶质瘤等多个肿瘤治疗领域。

鞍石生物科技始终致力于:通过提供高品质创新药物,让患者生活更有质量,用持续创新为人类健康服务。通过完整的创新药物研发平台,推动药物产业化,为民族医药产业贡献自己的一份力量。